[PRNewswire] Pharming, 레니올리십 2상/3상 시험의 긍정적인 데이터 발표

-- 임상면역학회 2022년 연례 회의에서 발표

(레이던, 네덜란드 2022년 4월 3일 PRNewswire=연합뉴스) Pharming Group N.V.("Pharming" 또는 "회사")(유로넥스트 암스테르담: PHARM/나스닥: PHAR)가 원발성 면역결핍증 질환인 활성화된 PI3K 델타 증후군(activated phosphoinositide 3-kinase delta (PI3K Delta) syndrome, APDS) 치료제인 레니올리십(leniolisib)에 대한 매우 중요한 2상/3상 시험의 새로운 데이터를 발표했다. 연구 책임자이자 메릴랜드주 베데스다에 위치한 미국 국립보건원(National Institutes of Health) Primary Immune Deficiency Clinic의 간부 의사인 V. Koneti Rao, M.D.가 임상면역학회(Clinical Immunology Society, CIS)의 2022년 연례 회의[https://cis.clinimmsoc.org/education/meetings/am22 ]에서 이에 대한 발표를 진행하고, 시험 결과를 공유했다.

지난 2월 2일에 발표된 바와 같이, 노바티스(Novartis)가 진행한 3상 시험 파트인 다국적, 삼중 눈가림, 위약 대조, 무작위 시험은 공동 일차 종점을 달성했다. 이 공동 일차 종점에서는 림프샘 크기와 면역결핍증 억제를 평가했다. 이 집단에서는 림프샘 장애 병변의 크기 감소와 순수 B세포의 비율 증가가 중요 요인인데, 이는 바로 APDS 질환 표지의 감소를 의미하기 때문이다. CIS에서 처음 발표된 기초선으로부터 85일째 공동 일차 종점은 다음을 증명했다.

- 지표 림프샘 장애 병변에서, 레니올리십 투여 환자군의 경우, 지름 제곱의 log10 변환 합계(SPD)에서 통계적으로 유의한 보정 평균 변화는 -0.30이었다. 위약 투여 환자군은 -0.06이었다(95% CI: -0.37, -0.11; p=0.0012).
- 기초선 수준 <48%를 기준으로 할 때, 레니올리십 투여 환자군의 순수 B세포 비율은 34.76% 증가했다. 위약 투여 환자군은 -5.37% 감소했다(95% CI: 28.51, 51.75; p<0.0001).

이 연구 약물은 내약성도 우수했다. 연구 치료를 중단해야 할만한 이상반응이나 사망 환자는 없었다. 중대한 이상반응(SAE) 발생률은 레니올리십 환자군이 위약 환자군보다 낮았다. 중대한 이상반응 중 연구 치료와 관련된 것으로 의심되는 것은 없었다.

뉴욕 마운트 시나이 의과대학(Mount Sinai School of Medicine) David S. Gottesman 면역학 교수인 Charlotte Cunningham-Rundles, M.D., Ph.D.는 "APDS를 대상으로 한 이 3상 연구에서 레니올리십이 이처럼 긍정적인 결과를 거둔 것은 매우 좋은 소식"이라며 "레니올리십이 치료가 어려운 APDS 질환의 원인을 표적으로 삼을 수 있다는 결과는 매우 고무적인 것"이라고 말했다. 이어 그는 "레니올리십은 치료를 개선할 뿐만 아니라, 환자의 증상도 감소시켰다"면서 "APDS 환자를 위한 맞춤형 치료제를 향한 진전은 오랜 세월 기다려온 이정표"라고 설명했다.

Pharming은 올 2분기에 레니올리십에 대해 전 세계 규제 당국에 서류 제출을 시작하고, 그 승인 여부에 따라 2023년 1분기에 미국에서 치료를 시작할 계획이다. 2023년 하반기에는 유럽에서도 순차적으로 출시할 계획이다.

Pharming 최고 의료 책임자(Chief Medical Officer) Anurag Relan은 "두 건의 공동 일차 종점에서 레니올리십이 유의한 결과를 보여 기쁘다"고 말했다. 그는 "레니올리십은 APDS 환자에 대해 우수한 내약성도 보였다"라며 "레니올리십이 승인을 받으면, 이 희귀 질환을 앓고 있는 환자의 충족되지 못한 수요를 해소할 수 있을 것으로 기대된다"고 강조했다. 이어 그는 "현재 APDS 환자는 항생제와 면역 글로불린 항체 대체 요법 같은 지지 요법에 의존하고 있는 상황"이라면서, "자사는 면역학자, 혈액학자 및 환자에게 레니올리십을 제공하기 위해 전 세계 규제 당국과 긴밀하게 협력하는 한편, 개방 레이블 연장 연구와 두 건의 추가 연구를 통해 이 치료제에 대한 개발을 이어갈 계획"이라고 설명했다. 또한, 그는 "두 건의 추가 연구에서는 12세 미만 아동도 등록할 뿐만 아니라, 레니올리십의 지리적 범위도 잠재적으로 확장할 계획"이라고 덧붙였다.

활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated Phosphoinositide 3-Kinase Delta Syndrome, APDS)
APDS는 100만 명 중 약 한두 명이 걸리는 희귀한 원발성 면역결핍증이다. PASLI로도 불리는 이 질환은 백혈구의 성숙을 조정하는 두 유전자 PIK3CD와 PIK3R1 중 하나에 변이가 발생할 때 발병한다. 이 두 유전자에 변이가 발생하면, PI3K 델타(Phosphoinositide 3-Kinase Delta) 경로가 활동 항진을 보이게 된다.[1],[2] 생리적 면역 기능에 있어, PI3K 델타 경로의 균형 잡힌 신호는 필수다. 이 경로가 활동 항진을 보이게 되면 면역 세포가 성숙하지 못하고, 제대로 기능하지도 못한다. 이는 면역결핍증과 조절 장애로 이어진다.[1],[3] APDS의 특징은 심각한 재발성 굴허파성 감염, 림프 증식, 자가 면역 및 장질환이다.[4],[5] 이와 같은 증상은 다른 원발성 면역결핍증을 포함해 다양한 질환과 연관될 수 있기 때문에, APDS 환자는 종종 오진으로 인해 7년 동안(중간값) 진단이 지연되는 경우도 있다.[6] APDS는 진행성 질환이기 때문에, 이와 같은 지연으로 인해 시간이 흐르면서 영구적인 폐 손상과 림프종 등 신체 손상이 축적되게 된다.[4]~[7] APDS를 확실하게 진단하는 유일한 방법은 유전자 검사다.

레니올리십
레니올리십(leniolisib)은 면역 제어와 잠재적인 항종양 활성을 보이는 IA PI3K군의 110 kDa 촉매소단위 델타 동형단백질의 저분자 억제제다. 레니올리십은 Phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate (PIP3)의 생산을 억제한다. PIP3는 구체적으로 AKT(PDK1을 통해)를 활성화하는 중요한 세포 신호전달 물질이며, 확산, 차별화, 사이토킨 생산, 세포 생존, 혈관형성 및 대사 같은 다양한 세포 기능을 조절한다. 도처에서 표현되는 PI3K Alpha나 PI3K Beta와 달리 PI3K Delta와 PI3K Gamma는 주로 조혈 기원 세포에서 발현된다. 적응 면역계(B세포와 이보다 적게는 T 세포까지)는 물론 내재 면역계(호중성 백혈구, 비만 세포 및 대식세포)의 수많은 세포 기능을 조절하는 데 있어 PI3K Delta는 중심 역할을 수행하는데, 이는 PI3K Delta가 여러 면역 질환에 있어 유효하고, 잠재적으로 효과적인 치료 표적이라는 점을 강력하게 시사한다.

지금까지 레니올리십은 건강한 피시험자를 대상으로 진행한 첫 인간 대상의 1상 시험과 2상/3상 등록-지원 연구에서도 높은 내약성을 보였다.

Pharming Group N.V. 소개
Pharming Group N.V.는 희귀 질환을 치료하고, 충족되지 못한 의료 수요를 해소할 혁신적인 단백질 대체 치료와 정밀 의약품을 개발하는 세계적인 상업 단계 생물제약 기업이다.

Pharming 포트폴리오에서 대표적인 제품은 재조합형 인간 C1 에스테라아제 억제제(rhC1INH) 프랜차이즈다. C1INH는 감염 조직에서 염증을 제어하기 위해 보완과 접촉 흐름을 하향 조정하는 자연 발생 단백질이다.

Pharming의 주요 제품인 RUCONEST(R)는 최초이자 유일한 무혈장 rhC1INH 단백질 대체 치료제다. 이 제품은 급성 유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE) 치료제로 승인을 받았다. Pharming은 미국, 유럽연합 및 영국에서 자사의 판매 및 마케팅 조직을 통해 RUCONEST(R)를 상업화하고 있으며, 기타 세계 지역에서는 유통망을 이용하고 있다.

추가로, Pharming은 전자간증, 급성 신장 손상 및 코로나19 감염으로 인한 중증 폐렴을 포함해 다른 질환의 치료에서 rhC1INH의 임상 효능도 연구 중이다.

또한, Pharming은 활성화된 PI3K 델타 증후군(APDS) 치료를 위한 구강 정밀 의약품 레니올리십(Phosphoinositide 3-Kinase Delta 또는 PI3K 델타 억제제) 연구도 진행 중이다. 회사는 2019년에 노바티스로부터 레니올리십에 대한 전 세계적인 권리를 허가받았다. 레니올리십은 미국과 유럽에서 실시된 등록 지원 2상/3상 연구에서 두 일차 종점을 모두 달성했다. Pharming은 올 2분기부터 전 세계 규제 당국에 레니올리십에 대한 서류를 제출할 예정이다.

또한, Pharming은 OTL-105의 연구, 개발, 제조 및 상업화를 위해 Orchard Therapeutics와 전략적 협력 계약을 체결했다. HAE를 치료하는 OTL-105는 새로 공개된 ex-vivo 자가 조혈 줄기세포(hematopoietic stem cell, HSC) 유전자 치료제 시험 신약이다.

그뿐만 아니라, Pharming은 특히 폼페병을 치료할 차세대 단백질 대체 치료제를 개발하기 위해 자사의 이식 유전자 제조 기술을 활용하고 있다. 이 치료제는 현재 임상 전 개발 단계에 있다.

전향적 진술
본 보도자료에는 Pharming의 제품 후보에 대한 임상 전 연구와 임상 연구의 시점 및 진전, Pharming의 임상 및 상업 전망, 코로나19 팬데믹으로 인한 어려움을 극복하고 사업을 운영하는 Pharming의 능력, 예상되는 운전 자본 요건과 현금 자원에 대한 Pharming의 기대 등과 관련된 전향적 진술이 포함된다. 전향적 진술은 Pharming의 임상 시험의 범위, 진전 및 확장과 비용의 영향, 그리고 그에 따른 임상, 과학, 규제 및 기술 진전을 포함해 수많은 위험, 불확실성 및 가정에 따라 달라질 수 있다. 이와 같은 위험과 불확실성 및 Pharming이 미국 증권거래위원회에 제출한 2021년 12월 31일 마감 연도에 대한 2020 연례 보고서와 20-F 연례 보고 양식에서 언급된 기타 위험과 불확실성을 비춰볼 때, 이와 같은 전향적 진술에서 논의된 사건과 상황이 발생하지 않을 수도 있으며, 실제 결과는 Pharming이 전향적 진술에서 예상하거나 암시한 것과는 구체적으로 또는 부정적으로 상이할 수 있다. 모든 전향적 진술은 본 보도자료의 발행일을 기준으로 하며, 본 보도자료의 발행일에 Pharming에 제공된 정보를 기반으로 한다.

참고:
1. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.
2. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.
3. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.
4. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
5. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.
6. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.
7. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

추가 정보 문의처:

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출처: Pharming Group N.V.

Pharming Announces Positive Data from Phase II/III Leniolisib Trial Presented at Clinical Immunology Society 2022 Annual Meeting

LEIDEN, Netherlands, April 1, 2022 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V. ("Pharming" or "the Company") (EURONEXT Amsterdam: PHARM/Nasdaq: PHAR) announces new data from the pivotal Phase II/III trial of leniolisib for the treatment of activated phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ) syndrome (APDS), a primary immunodeficiency. Principal Investigator V. Koneti Rao, M.D., a staff physician in the Primary Immune Deficiency Clinic at the National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, shared the findings in a presentation at the Clinical Immunology Society (CIS) 2022 Annual Meeting [https://cis.clinimmsoc.org/education/meetings/am22 ].

As announced on February 2, 2022, the multinational, triple-blind, placebo-controlled, randomized, Phase III portion of the clinical trial, conducted by Novartis, met its co-primary endpoints, which evaluated reduction in lymph node size and correction of immunodeficiency. The shrinking of lymphadenopathy lesions and increased proportion of naive B cells are important in this population, as they indicate a reduction in APDS disease markers. Presented for the first time at CIS, the co-primary endpoints at day 85 after baseline demonstrated:

- In the index lymphadenopathy lesions, a statistically significant adjusted mean change in the log10 transformed sum of product of diameters (SPD) of -0.30 among patients who received leniolisib compared with -0.06 among patients who received placebo (95% CI: -0.37, -0.11; p=0.0012).
- From a baseline level of <48%, an increase of 34.76% in the proportion of naive B cells in patients who received leniolisib versus a -5.37% decrease in patients who received placebo (95% CI: 28.51, 51.75; p<0.0001).

The study drug was well-tolerated. There were no adverse events that led to discontinuation of study treatment, there were no deaths, and the incidence of serious adverse events (SAEs) was lower in the leniolisib group than in the placebo group. None of the SAEs were suspected to be related to study treatment.

Charlotte Cunningham-Rundles, M.D., Ph.D., David S. Gottesman Professor of Immunology at the Mount Sinai School of Medicine in New York, said:

"It is great news that leniolisib has achieved such positive results in this Phase III study in APDS. It is extremely encouraging to see that this medication is capable of targeting the cause of this difficult disease, both improving care and reducing patients' symptoms. Progress toward a treatment that is tailor-made for our patients with APDS is a milestone we have long awaited."

Pharming plans to begin submitting global regulatory filings for leniolisib in the second quarter of 2022 and, subject to approval, launching the treatment in the U.S. in the first quarter of 2023 and starting a series of European launches in the second half of 2023.

Anurag Relan, Chief Medical Officer of Pharming, commented:

"Pharming is delighted that leniolisib achieved significance in both co-primary endpoints and was well tolerated in these APDS patients, as the product's approval would address an unmet need for those with this rare disease, who currently rely on supportive therapies such as antibiotics and immunoglobulin replacement therapy. In addition to working closely with regulatory authorities across the globe to make leniolisib available to immunologists, hematologists, and their patients, we will continue to develop this treatment through our open-label extension study and two additional studies that will enroll children under the age of 12, as well as potentially extending the geographic reach of the product."

About Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome (APDS)
APDS is a rare primary immunodeficiency that affects approximately one to two people per million. Also known as PASLI, it is caused by variants in either of two genes, PIK3CD or PIK3R1, that regulate maturation of white blood cells. Variants of these genes lead to hyperactivity of the PI3Kδ (phosphoinositide 3-kinase delta) pathway.[1],[2] Balanced signaling in the PI3Kδ pathway is essential for physiological immune function. When this pathway is hyperactive, immune cells fail to mature and function properly, leading to immunodeficiency and dysregulation.[1],[3] APDS is characterized by severe, recurrent sinopulmonary infections, lymphoproliferation, autoimmunity, and enteropathy.[4],[5] Because these symptoms can be associated with a variety of conditions, including other primary immunodeficiencies, people with APDS are frequently misdiagnosed and suffer a median 7-year diagnostic delay.[6] As APDS is a progressive disease, this delay may lead to an accumulation of damage over time, including permanent lung damage and lymphoma.[4-7] The only way to definitively diagnose this condition is through genetic testing.

About leniolisib
Leniolisib is a small-molecule inhibitor of the delta isoform of the 110 kDa catalytic subunit of class IA PI3K with immunomodulating and potentially anti-neoplastic activities. Leniolisib inhibits the production of phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate (PIP3). PIP3 serves as an important cellular messenger specifically activating AKT (via PDK1) and regulates a multitude of cell functions such as proliferation, differentiation, cytokine production, cell survival, angiogenesis, and metabolism. Unlike PI3Kα and PI3Kβ, which are ubiquitously expressed, PI3Kδ and PI3Kγ are expressed primarily in cells of hematopoietic origin. The central role of PI3Kδ in regulating numerous cellular functions of the adaptive immune system (B-cells and, to a lesser extent, T cells) as well as the innate immune system (neutrophils, mast cells, and macrophages) strongly indicates that PI3Kδ is a valid and potentially effective therapeutic target for several immune diseases.

To date, leniolisib has been well tolerated during both the Phase 1 first-in-human trial in healthy subjects and the Phase II/III registration-enabling study.

About Pharming Group N.V.
Pharming Group N.V. is a global, commercial stage biopharmaceutical company developing innovative protein replacement therapies and precision medicines for the treatment of rare diseases and unmet medical needs.

The flagship of our portfolio is our recombinant human C1 esterase inhibitor (rhC1INH) franchise. C1INH is a naturally occurring protein that down regulates the complement and contact cascades in order to control inflammation in affected tissues.

Our lead product, RUCONEST(R), is the first and only plasma-free rhC1INH protein replacement therapy. It is approved for the treatment of acute hereditary angioedema (HAE) attacks. We are commercializing RUCONEST(R) in the United States, the European Union and the United Kingdom through our own sales and marketing organization, and the rest of the world through our distribution network.

In addition, we are investigating the clinical efficacy of rhC1INH in the treatment of further indications, including pre-eclampsia, acute kidney injury and severe pneumonia as a result of COVID-19 infections.

We are also studying our oral precision medicine, leniolisib (a phosphoinositide 3-kinase delta, or PI3K delta, inhibitor), for the treatment of activated PI3K delta syndrome, or APDS. World-wide rights for leniolisib were licensed from Novartis AG in 2019. Leniolisib met both of its primary end points in a registration enabling Phase 2/3 study in the United States and Europe. We are targeting global regulatory filings for leniolisib from Q2 2022 onwards.

Additionally, we entered into a strategic collaboration with Orchard Therapeutics to research, develop, manufacture and commercialize OTL-105, a newly disclosed investigational ex-vivo autologous hematopoietic stem cell (HSC) gene therapy for the treatment of HAE.

Furthermore, we are leveraging our transgenic manufacturing technology to develop next-generation protein replacement therapies, most notably for Pompe disease, which is currently in preclinical development.

Forward-looking Statements
This press release contains forward-looking statements, including with respect to timing and progress of Pharming's preclinical studies and clinical trials of its product candidates, Pharming's clinical and commercial prospects, Pharming's ability to overcome the challenges posed by the COVID-19 pandemic to the conduct of its business, and Pharming's expectations regarding its projected working capital requirements and cash resources. These statements are subject to a number of risks, uncertainties and assumptions, including but not limited to: the scope, progress and expansion of Pharming's clinical trials and ramifications for the cost thereof; and clinical, scientific, regulatory and technical developments. In light of these risks and uncertainties, and other risks and uncertainties that are described in Pharming's 2020 Annual Report and the Annual Report on Form 20-F for the year ended December 31, 2020 filed with the U.S. Securities and Exchange Commission, the events and circumstances discussed in such forward-looking statements may not occur, and Pharming's actual results could differ materially and adversely from those anticipated or implied thereby. Any forward-looking statements speak only as of the date of this press release and are based on information available to Pharming as of the date of this release.

References:
1. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.
2. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.
3. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.
4. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
5. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.
6. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.
7. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

For further public information, contact:

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FTI Consulting, USA
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(끝)

출처 : PRNewswire 보도자료